1-5.結核研究 Research for Tuberculosis

We are conducting genome-wide analysis to identify the genetic host factors in relation to the onset of tuberculosis.

<結核研究について>

結核は世界三大感染症のひとつであり、現在でも世界で年間1,040万人以上が新規に発症し、140万以上が死亡している疾患です。日本においても、年間2万人以上が新規に発症しています。結核菌は世界で約3人に1人の体内に感染していますが、生涯の発症率は10%であり、宿主側の遺伝要因の寄与が示唆されています。我々は、結核の発症に関わる宿主の遺伝要因を明らかにするため、人類遺伝学のアプローチからゲノム全域の解析を行っています。理化学研究所や結核予防会およびタイ保健省・マヒドン大学との共同研究により日本やタイ国で収集した患者ゲノムDNA試料と感染結核菌ゲノムDNA試料両方の解析を進めており、双方のDNA情報を用いての統合的な解析は世界的にも例が無く、我々独自のアプローチです。

<主な成果>

候補遺伝子アプローチによりアジア人集団における結核発症感受性遺伝子として、免疫関連遺伝子であるTLR9IFNGR2を同定しました。また、ゲノムワイドアプローチにより家族性結核における発症感受性遺伝子領域の同定や、若年性結核における発症感受性多型の同定を行いました。結核菌ゲノムの解析においても、我々独自の結核菌の遺伝子型決定法の開発を行っています。さらに、結核菌の遺伝子型の情報を組み込んだゲノムワイドアプローチにより、CD53HLAが特定の遺伝子型をもつ結核菌感染時において発症と関連することを明らかにしました。また、抗結核薬による患者の副作用や結核菌の薬剤耐性についても、解析を進めています。
2014年度より、国立研究開発法人科学技術振興機構(JST)および国立研究開発法人 日本医療研究開発機構(AMED)と独立行政法人国際協力機構(JICA)が共同で実施しているSATREPS(サトレップス)プログラムに採択され、日本とタイ国の共同による研究のさらなる進展を目指しています。

プロジェクトホームページ
http://www.jst.go.jp/global/kadai/h2608_thailand.html
https://www.jica.go.jp/project/thailand/020/index.html

<本研究に関する文献>

  • Pathogen lineage-based genome-wide association study identified CD53 as susceptible locus in tuberculosis. Omae Y, Toyo-oka L, Yanai H, Nedsuwan S, Wattanapokayakit S, Satproedprai N, Smittipat N, Palittapongarnpim P, Sawanpanyalert P, Inunchot W, Pasomsub E, Wichukchinda N, Mushiroda T, Kubo M, Tokunaga K J Hum Genet., in press
  • Strain-based HLA association analysis identified HLA-DRB1*09:01 associated with modern strain tuberculosis. Toyo-Oka L, Mahasirimongkol S, Yanai H, Mushiroda T, Wattanapokayakit S, Wichukchinda N, Yamada N, Smittipat N, Juthayothin T, Palittapongarnpim P, Nedsuwan S, Kantipong P, Takahashi A, Kubo M, Sawanpanyalert P, Tokunaga K. HLA. Jun 14, 2017
  • A human PSMB11 variant affects thymoproteasome processing and CD8+ T cell production. Ohigashi I, Ohte Y, Setoh K, Nakase H, Maekawa A, Kiyonari H, Hamazaki Y, Sekai M, Sudo T, Tabara Y, Sawai H, Omae Y, Yuliwulandari R, Tanaka Y, Mizokami M, Inoue H, Kasahara M, Minato N, Tokunaga K, Tanaka K, Matsuda F, Murata S, Takahama Y. JCI Insight. 18;2(10), 2017
  • Wattanapokayakit S, Mushiroda T, Yanai H, Wichukchinda N, Chuchottawon C, Nedsuwan S, Rojanawiwat A, Denjanta S, Kantima T, Wongyai J, Suwankesawong W, Rungapiromnan W, Kidkeukarun R, Bamrungram W, Chaiwong A, Suvichapanich S, Mahasirimongkol S, Tokunaga K: NAT2 slow acetylator associated with anti-tuberculosis drug-induced liver injury in Thai patients. Int J Tuberc Lung Dis. 2016 Oct;20(10):1364-1369.
  • Smittipat N, Juthayothin T, Billamas P, Jaitrong S, Rukseree K, Dokladda K, Chaiyasirinroje B, Disratthakit A, Chaiprasert A, Mahasirimongkol S, Yanai H, Yamada N, Tokunaga K, Palittapongarnpim P: Mutations in rrs, rpsL and gidB in streptomycin-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from Thailand. J Glob Antimicrob Resist. 2016 Mar;4:5-10.
  • Mushiroda T, Yanai H, Yoshiyama T, Sasaki Y, Okumura M, Ogata H, Tokunaga K: Development of a prediction system for anti-tuberculosis drug-induced liver injury in Japanese patients. Hum Genome Var. 2016 Jun 23;3:16014.
  • Nakauchi A, Wong JH, Mahasirimongkol S, Yanai H, Yuliwulandari R, Mabuchi A, Liu X, Mushiroda T, Wattanapokayakit S, Miyagawa T, Keicho N, Tokunaga K: Identification of ITPA on chromosome 20 as a susceptibility gene for young-onset tuberculosis. Hum Genome Var. 2016 Feb 4;3:15067.
  • Yuliwulandari R, Susilowati RW, Wicaksono BD, Viyati K, Prayuni K, Razari I, Kristin E, Syafrizal, Subagyo, Sri Diana E, Setiawati S, Ariyani A, Mahasirimongkol S, Yanai H, Mushiroda T, Tokunaga K: NAT2 variants are associated with drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs in Indonesian patients with tuberculosis. J Hum Genet. 2016 Jun;61(6):533-7.
  • Srilohasin P, Chaiprasert A, Tokunaga K, Nishida N, and Prammananan T. A novel DNA chip based on modified DigiTag2 assay for high throughput species identification and genotyping of Mycobacterium tuberculosis complex. J Clin Microbiol. 2014 Jun;52(6):1962-8.
  • Mahasirimongkol S, Yanai H, Mushiroda T, Promphittayarat W, Wattanapokayakit S, Promjai J, Yuliwulandari R, Wichukchinda N, Yowang A, Yamada N, Kantipong P, Takahashi A, Kubo M, Sawanpanyalert P, Kamatani N, Nakamura Y, and Tokunaga K: Genomic-wide association studies of tuberculosis in Asians identify distinct at-risk locus for young tuberculosis. J. Hum. Genet. 57(6): 363-367, 2012.
  • Kobayashi K, Yuliwulandari R, Yanai H, Naka I, Lien L, Hang NTL, Hijikata M, Keicho N, and Tokunaga K: Association study of TLR polymorphisms with development of tuberculosis. Tissue Antigens 79(3): 190-197, 2012.
  • Hijikata M, Shojima J, Matsushita I, Tokunaga K, Ohashi J, Hang NT, Horie T, Sakurada S, Hoang NP, Thuong PH, Lien LT, and Keicho N: Association of IFNGR2 gene polymorphisms with pulmonary tuberculosis among the Vietnamese. Hum. Genet. 131(5): 675-682, 2012.
  • Kobayashi K, Yuliwulandari R, Yanai H, Lien LT, Hang NTL, Hijikata M, Keicho N, and Tokunaga K : Association between CD209 and development of tuberculosis in Indonesian and Vietnamese populations. Hum. Immunol. 72(9): 741-745, 2011.
  • Ridruechai C, Mahasirimongkol S, Phromjai J, Yanai H, Nishida N, Matsushita I, Ohashi J, Yamada N, Moolphate S, Summanapan S, Chuchottaworn C, Manosuthi W, Kantipong P, Kanitvittaya S, Sawanpanyalert P, Keicho N, Khusmith S, and Tokunaga K*: Association analysis of susceptibility candidate region on chromosome 5q31 for tuberculosis. Genes Immun. 11(5): 416-22, 2010.
  • Yuliwulandari R, Sachrowardi Q, Nakajima F, Kashiwase K, Hirayasu K, Mabuchi A, Salam A M, and Tokunaga K*: Association of HLA-A, -B, and -DRB1 with pulmonary tuberculosis in western Javanese Indonesia. Hum. Imunol. 71(7): 697-701, 2010.
  • Mahasirimongkol S, Yanai H, Nishida N, Ridruechai C, Matsushita I, Ohashi J, Summanapan S, Yamada N, Moolphate S, Chuchotaworn C, Chapraser A, Manosuthi W, Kantipong P, Kantiwaittaya S, Sura T, Khusmith S, Tokunaga K, Sawanpanyaleert P, and Keicho N*: Genome-wide SNP-based linkage analysis of tuberculosis in Thais. Genes Immun. 10(1): 77-83, 2009
  • Vollstedt S, Yuliwulandari R, Okamoto K, Lien LT, Kicho N, Rochani JT, Wikaningrum R, and Tokunaga K*: No evidence for association between the interferon regulatory factor 1(IRF1) gene and clinical tuberculosis. Tuberculosis 89(1): 71-6, 2009.

(文責:大前 陽輔)

研究内容・設備

1.疾患関連研究
(Genetics and complex human diseases)

2.ヒトゲノムDNA解析システム
(Human Genome DNA analysis system)

3.データベース・解析ツール
(Database and analysis tool)

4.日本人健常者の全ゲノム多型・配列解析データの提供方針
(Data sharing policy of whole-genome polymorphism/sequence data of Japanese healthy individuals)