1-4.スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)感受性遺伝子の探索
The identification of susceptibility genes for Stevens-Johnson syndrome(SJS)

We explore the pathogenic mechanism of SJS with the involvement of eye symptoms caused by the consumption of cold medicine, Our aim is to identify susceptibility gene responsible for the onset of SJS through whole genome analysis.

<研究目的>

スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)は、薬剤摂取後に生ずる皮膚や粘膜の病変を特徴とする病気です。発症率は極めて低いものの、一般的な市販薬がきっかけになる場合もあるほか、死亡率が非常に高く、たいへん恐ろしい病気です。しかしながら、何らかの免疫学的な関与が示唆される一方で、発症原因はよく分かっておりません。
私たちは、京都府立医科大学眼科学教室の上田真由美博士、外園千恵博士、木下茂博士との共同研究により、全ゲノムに渡る網羅的なSJSの感受性遺伝子探索を実施することによって、特に感冒薬を原因とし眼症状を合併するSJSの発症メカニズムを探っています。

<研究のアプローチ>

私たちは、ゲノムワイド関連解析(GWAS)という手法を用いて、網羅的なSJSの感受性遺伝子探索を実施しています。
さらに、平成25年度より開始した文部科学省オーダーメイド医療の実現プログラム(第3期)において、「感冒薬による重症薬疹症に関わる遺伝素因の同定ならびに病態の解明」という研究課題が京都府立医科大学と共同で採択されました。このプロジェクトにおいて、短時間で大量のヒトゲノムDNA配列を解読することのできる「次世代シークエンサー」と呼ばれる装置を導入し、全ゲノムシークエンスおよびエクソームシークエンスを実施することで、さらに高密度なSJS感受性遺伝子探索を実施していきます。

<主な成果>

これまでに実施したSJS感受性に対する候補遺伝子アプローチの結果、HLA遺伝子群がSJS感受性との非常に強い関連を示しました。
さらに、日本人のSJS患者を対象としたGWASを実施したところ、これまでに既に疾患感受性との関連が報告されているHLA遺伝子群に加え、新たにIKZF1の多型が強い関連を示しました。この遺伝子多型については、他の人種のSJS患者においても疾患感受性との関連を示したことから、この遺伝子多型は人種を超えた共通の遺伝要因であることが示唆されました。

<本研究に関する文献>

  • Ueta M, Tokunaga K, Sotozono C, Sawai H, Yoon KC, Kim MK, Seo KY, Joo CK, Tashiro K, and Kinoshita S: HLA-A*02:06 and PTGER3 polymorphism exerts additive effects in cold medicine-related Stevens Johnson syndrome with severe ocular complications. Human Genome Variation 2: 15023, 2015.
  • Ueta M, Sawai H, Sotozono C, Hitomi Y, Kaniwa N, Kim MK, Seo KY, Yoon KC, Joo CK, Kannabiran C, Wakamatsu TH, Sangwan V, Rathi V, Basu S, Ozeki T, Mushiroda T, Sugiyama E, Maekawa K, Nakamura R, Aihara M, Matsunaga K, Sekine A, Gomes JAP, Hamuro J, Saito Y, Kubo M, Kinoshita S, Tokunaga K: New Susceptibility Gene, IKZF1, for Cold Medicine-Related Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis with Severe Mucosal Involvements. J Allergy Clin Immunol ,135:1538-1545, 2015.
  • Ueta M, Kannabiran C, Wakamatsu TH, Kim MK, Yoon KC, Seo KY, Joo CK, Sangwan V, Rathi V, Basu S, Shamaila A, Lee HS, Yoon S, Sotozono C, Gomes JÁ, Tokunaga K, Kinoshita S. Trans-ethnic study confirmed independent associations of HLA-A*02:06 and HLA-B*44:03 with cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe ocular surface complications. Sci Rep 4:5981, 2014.
  • Ueta M, Kaniwa N, Sotozono C, Tokunaga K, Saito Y, Sawai H, Miyadera H, Sugiyama E, Maekawa K, Nakamura R, Nagato M, Aihara M, Matsunaga K, Takahashi Y, Furuya H, Muramatsu M, Ikezawa Z, Kinoshita S: Independent strong association of HLA-A*02:06 and HLA-B*44:03 with cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe mucosal involvement. Sci Rep 4:4862, 2014.
  • Isogai H, Miyadera H, Ueta M, Sotozono C, Kinoshita S, Tokunaga K, Hirayama N: In Silico Risk Assessment of HLA-A*02:06-Associated Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis Caused by Cold Medicine Ingredients. J Toxicol 2013:514068, 2013.
  • Ueta M, Tokunaga K, Sotozono C, Sawai H, Tamiya G, Inatomi T, Kinoshita S: HLA-A*0206 with TLR3 polymorphisms exerts more than additive effects in Stevens-Johnson syndrome with severe ocular surface complications. PLoS One 7(8):e43650, 2012.
  • Ueta M, Tamiya G, Tokunaga K, Sotozono C, Ueki M, Sawai H, Inatomi T, Matsuoka T, Akira S, Narumiya S, Tashiro K, Kinoshita S: Epistatic interaction between Toll-like receptor 3 (TLR3) and prostaglandin E receptor 3 (PTGER3) genes. J Allergy Clin Immunol 129(5):1413-1416.e11, 2012.
  • Ueta M, Matsushita M, Sotozono C, Kinoshita S, Tokunaga K: Identification of a novel HLA-B allele, HLA-B*5904. Tissue Antigens 73(6):612-4, 2009.
  • Ueta M, Tokunaga K, Sotozono C, Inatomi T, Yabe T, Matsushita M, Mitsuishi Y, Kinoshita S: HLA class I and II gene polymorphisms in Stevens-Johnson syndrome with ocular complications in Japanese. Mol Vis 17;14:550-5, 2008.
  • Ueta M, Sotozono C, Tokunaga K, Yabe T, Kinoshita S: Strong association between HLA-A*0206 and Stevens-Johnson syndrome in the Japanese. Am J Ophthalmol 143(2):367-8, 2007.

(文責:人見 祐基)

研究内容・設備

1.疾患関連研究
(Genetics and complex human diseases)

2.ヒトゲノムDNA解析システム
(Human Genome DNA analysis system)

3.データベース・解析ツール
(Database and analysis tool)

4.日本人健常者の全ゲノム多型・配列解析データの提供方針
(Data sharing policy of whole-genome polymorphism/sequence data of Japanese healthy individuals)