1-3.原発性胆汁性胆管炎(PBC)感受性遺伝子の探索
The identification of susceptibility genes for Primary biliary cholangitis (PBC)

We explore the development mechanism of PBC by searching for susceptibility gene of exhaustive PBC over the whole genome.

<研究目的>

原発性胆汁性胆管炎(PBC)は、肝臓内にある小さな胆管(胆汁排泄のための管)に炎症が起こり、胆管が破壊され胆汁が肝臓にうっ滞することによって起こる病気です。その発症には、自己の免疫システムが誤って自己の組織(胆管細胞)を攻撃してしまう「自己免疫」の関与が示唆されていますが、その発症や病態に関しては、多くが不明なままとなっています。
私たちは、長崎大学の中村稔教授、東北大学東北メディカル・メガバンク機構の長崎正朗教授、国立国際医療センターの西田奈央博士、科学技術振興機構の川嶋実苗博士などとの共同研究により、全ゲノムに渡る網羅的なPBCの感受性遺伝子探索を実施することによって、PBCの発症メカニズムを探っています。

<研究のアプローチ>

私たちは、ゲノムワイド関連解析(GWAS)という手法を用いて、網羅的なPBCの感受性遺伝子探索を実施しています。
さらに、以下に示す、Dry(情報学的解析)とWet(実験的解析)の双方からの多角的な解析により、PBCの全貌解明に挑戦しています。

1. 東北大学東北メディカル・メガバンク機構が保有する1,070人の日本人全ゲノムシークエンス情報
 (1KJPN)をリファレンスとした、全ゲノムインピュテーション解析
2. 欧米のPBC-consortiumとの共同研究によるtrans-ethnic meta-analysis
3. PBCの重症度や病型、自己抗体産生を規定する遺伝子の探索
4. TNFSF15遺伝子における、日本人PBC・中国人ハンセン病・韓国人クローン病を対象とした比較
  関連解析(シンガポール遺伝子研究所等との共同研究)
5. PBC感受性遺伝子内の相加・相乗効果の検討(カナダ・アルバータ大学との共同研究)
6. 疾患感受性遺伝子領域内に存在し、発症に直接関与する第一義的な遺伝子多型の同定

<主な成果>

全ゲノムに渡るおよそ60万ヶ所のマーカーSNPに対し、BC患者1,274例・健常者1,091例を用いたGWASを実施した結果、HLA遺伝子群、TNFSF15POU2AF1が疾患感受性との強い関連を示しました。(Nakamura M et al, Am J Hum Genet 2012)
さらに、サンプル数をさらに拡大したGWAS (PBC患者1,406例・健常者7,541例)にて、合計8ヶ所の疾患感受性遺伝子を同定しました。(Kawashima M et al, Hum Mol Genet 2016)

<本研究に関する文献>

  • Hitomi Y (#), Kojima K (#), Kawashima M, Kawai Y, Nishida N, Aiba Y, Yasunami M, Nagasaki M, Nakamura M, Tokunaga K. Identification of the functional variant driving ORMDL3 and GSDMB expression in human chromosome 17q12-21 in primary biliary cholangitis. (#Equally contributed) Sci Rep 7: 2904, 2017.
  • Kawashima M (#), Hitomi Y (#), Aiba Y (#), Nishida N (#), Kojima K (#), Kawai Y, Nakamura H, Tanaka A, Zeniya M, Hashimoto E, Ohira H, Yamamoto K, Abe M, Nakao K, Yamagiwa S, Kaneko S, Honda M, Umemura T, Ichida T, Seike M, Sakisaka S, Harada M, Yokosuka O, Ueno Y, Senju M, Kanda T, Shibata H, Himoto T, Murata K, Miyake Y, Ebinuma H, Taniai M, Joshita S, Nikami T, Ota H, Kouno H, Kouno H, Nakamura M, Kohjima M, Komatsu T, Komeda T, Ohara Y, Muro T, Yamashita T, Yoshizawa K, Kamitsukasa Y, Nakamura Y, Shimada M, Hirashima N, Sugi K, Ario K, Takesaki E, Naganuma A, Mano H, Yamashita H, Matsushita K, Yamauchi K, Makita F, Nishimura H, Furuta K, Takahashi N, Masaki N, Tanaka T, Tamura S, Mori A, Yagi S, Shirabe K, Komori A, Migita K, Ito M, Nagaoka S, Abiru S, Yatsuhashi H, Yasunami M, Shimoda S, Harada K, Egawa H, Maehara Y, Uemoto S, Kokubo N, Takikawa H, Ishibashi H, Chayama K, Mizokami M, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M. Genome-wide association studies identify PRKCB as a genetic susceptibility locus for primary biliary cirrhosis in the Japanese population. (#Equally contributed) Hum Mol Genet 26(3):650-659, 2017
  • Sun YH, Irwanto A, Toyo-oka L, Hong MH, Liu H, Andiappan AK, Choi HC, Hitomi Y, Yu GQ, Yu YX, Bao FF, Wang C, Fu X, Yue ZH, Wang HL, Zhang HM, Kawashima M, Kojima K, Nagasaki M, Nakamura M, Yang SK, Ye BD, Denise Y, Rotzschke O, Song KY, Tokunaga K, Zhang FR, Liu JJ. Fine-mapping analysis revealed complex pleiotropic effect and tissue-specific regulatory mechanism of TNFSF15 in primary biliary cholangitis, Crohn's disease and leprosy. Sci Rep 6: 31429, 2016.
  • Aiba Y, Yamazaki K, Nishida N, Kawashima M, Hitomi Y, Nakamura H, Komori A, Fuyuno Y, Takahashi A, Kawaguchi T, Takazoe M, Suzuki Y, Motoya S, Matsui T, Esaki M, Matsumoto T, Kubo M, Tokunaga K, Nakamura M. Disease susceptibility genes shared by primary biliary cirrhosis and Crohn's disease in the Japanese population. J Hum Genet 60(9):525-31, 2015.
  • Hitomi Y, Kawashima M, Aiba Y, Nishida N, Matsuhashi M, Okazaki H, Nakamura M, Tokunaga K. Human primary biliary cirrhosis-susceptible allele of rs4979462 enhances TNFSF15 expression by binding NF-1. Hum Genet 134(7):737-47, 2015.
  • Aiba Y, Harada K, Komori A, Ito M, Shimoda S, Nakamura H, Nagaoka S, Abiru S, Migita K, Ishibashi H, Nakanuma Y, Nishida N, Kawashima M, Tokunaga K, Yatsuhashi H, Nakamura M.Systemic and local expression levels of TNF-like ligand 1A and its decoy receptor 3 are increased in primary biliary cirrhosis. Liver Int. 34(5):679-88, 2014.
  • Nakamura M, Nishida N, Kawashima M, Aiba Y, Tanaka A, Yasunami M, Nakamura H, Komori A, Nakamuta M, Zeniya M, Hashimoto E, Ohira H, Yamamoto K, Onji M, Kaneko S, Honda M, Yamagiwa S, Nakao K, Ichida T, Takikawa H, Seike M, Umemura T, Ueno Y, Sakisaka S, Kikuchi K, Ebinuma H, Yamashiki N, Tamura S, Sugawara Y, Mori A, Yagi S, Shirabe K, Taketomi A, Arai K, Monoe K, Ichikawa T, Taniai M, Miyake Y, Kumagi T, Abe M, Yoshizawa K, Joshita S, Shimoda S, Honda K, Takahashi H, Hirano K, Takeyama Y, Harada K, Migita K, Ito M, Yatsuhashi H, Fukushima N, Ota H, Komatsu T, Saoshiro T, Ishida J, Kouno H, Kouno H, Yagura M, Kobayashi M, Muro T, Masaki N, Hirata K, Watanabe Y, Nakamura Y, Shimada M, Hirashima N, Komeda T, Sugi K, Koga M, Ario K, Takesaki E, Maehara Y, Uemoto S, Kokudo N, Tsubouchi H, Mizokami M, Nakanuma Y, Tokunaga K, Ishibashi H: Genome-wide association study identifies TNFSF15 and POU2AF1 as susceptibility loci for primary biliary cirrhosis in the Japanese population.Am J Hum Genet, 91(4):721-8, 2012.

(文責:人見 祐基)

研究内容・設備

1.疾患関連研究
(Genetics and complex human diseases)

2.ヒトゲノムDNA解析システム
(Human Genome DNA analysis system)

3.データベース・解析ツール
(Database and analysis tool)

4.日本人健常者の全ゲノム多型・配列解析データの提供方針
(Data sharing policy of whole-genome polymorphism/sequence data of Japanese healthy individuals)