1-1.睡眠障害感受性・抵抗性遺伝子の探索
The identification of susceptible and resistance genes for sleep disorders

We have conducted a series of experiments in search for genes involved in the onset and pathology of sleep disorders, mainly in narcolepsy known as a typical hypersomnia.

グループリーダー: 宮川 卓

<研究目的>

代表的な過眠症として知られるナルコレプシーを中心とし、睡眠障害の発症や病態に関与する遺伝子の探索を行なっています。

<研究のアプローチ>

ナルコレプシーは複数の遺伝要因と環境要因が関与し発症にいたる"多因子疾患"として知られています。私達のグループでは、日本人ナルコレプシー患者集団を対象に、ゲノムワイドアプローチに基づく関連解析(ゲノムワイド関連解析)を行なうことで、ナルコレプシーの発症や病態に関与する遺伝子を探索しています。関連が検出された遺伝子多型については、その他の睡眠障害(ナルコレプシー以外の過眠症など)を対象にした解析も行なうことで、睡眠障害全般に関わる遺伝要因かどうかも探索しています。また、東京都医学総合研究所睡眠覚醒障害プロジェクトやスタンフォード大学ナルコレプシーセンターをはじめ、多くの研究機関及び医療機関との共同研究も進めております。

<主な成果>

ゲノムワイド関連解析では、遺伝子多型50~100万個の一塩基多型(SNP)を用いた関連解析を行い、CPT1B(carnitine palmitoyltransferase 1B)遺伝子の近傍に位置するSNPがナルコレプシーと関連することを見出しました。さらに、このSNPのリスクアリルを持つ人ではCPT1BのmRNAの発現量が低いことも明らかにしました。また、このSNPはナルコレプシーの類縁疾患の真性過眠症候群(睡眠発作の症状はあるが、情動脱力発作は認めない)とも有意な関連を示していました。ナルコレプシーの国際共同研究にも参加し、その成果としてTCRA及びP2RY11がナルコレプシーの感受性遺伝子であることを報告しています。

同時に、これまでに見出したナルコレプシーの遺伝研究の結果を、臨床や治療に結び付ける必要があると考えています。ナルコレプシーの感受性遺伝子のCPT1Bは脂肪酸β酸化に関わる律速酵素をコードします。CPTIBは長鎖脂肪酸から生成されたアシル-CoAとカルニチンを結合させ、アシルカルニチンにします。長鎖脂肪酸はアシルカルニチンの形になることで、ミトコンドリアの内膜を通過することが可能となります。これまでにも脂肪酸β酸化やカルニチンが、睡眠や神経ペプチドのオレキシン(ナルコレプシー患者さんでは髄液中のオレキシン濃度が低下しています)の制御に関わるとの報告があり、CPT1B 近傍のナルコレプシー関連SNPのリスクアリルを持つことで起こるCPT1Bの発現低下が、オレキシンを介して睡眠に影響を与えると考えました。そこで、ナルコレプシー患者と健常者のアシルカルニチン血清中濃度を測定した結果、患者群においてアシルカルニチンの異常低値を示す症例が健常者に比べ有意に多いことを見出しました。これらのことから、ナルコレプシーにおける脂肪酸β酸化の異常を想定して、研究を継続しています。

<ナルコレプシー及び睡眠障害のゲノム研究にご参加の方へ>

ナルコレプシー及び睡眠障害のゲノム研究にご参加の方へ

<本研究に関する文献>

  • Epigenome-wide association study of DNA methylation in panic disorder. Shimada-Sugimoto M, Otowa T, Miyagawa T, Umekage T, Kawamura Y, Bundo M, Iwamoto K, Tochigi M, Kasai K, Kaiya H, Tanii H, Okazaki Y, Tokunaga K, Sasaki T. Clinical Epigenetics, in press
  • Evaluation of polygenic risks for narcolepsy and essential hypersomnia. Yamasaki M, Miyagawa T, Toyoda H, Khor SS, Liu X, Kuwabara H, Kano Y, Shimada T, Sugiyama T, Nishida H, Sugaya N, Tochigi M, Otowa T, Okazaki Y, Kaiya H, Kawamura Y, Miyashita A, Kuwano R, Kasai K, Tanii H, Sasaki T, Honda Y, Honda M, Tokunaga K. Journal of Human Genetics, 61(10):873-878, (2016)
  • Polymorphisms in the TMEM132D region are associated with panic disorder in HLA-DRB1*13:02-negative individuals of a Japanese population. Shimada-Sugimoto M, Otowa T, Miyagawa T, Khor SS, Omae Y, Toyo-oka L, Sugaya N, Kawamura Y, Umekage T, Miyashita A, Kuwano R, Kaiya H, Kasai K, Tanii H, Okazaki Y, Tokunaga K, Sasaki T. Human Genome Variation, 3: 16001, (2016)
  • An association analysis of HLA-DQB1 gene in Japanese narcolepsy without cataplexy and idiopathic hypersomnia with/without long sleep time. Miyagawa T, Toyoda H, Kanbayashi T, Imanishi A, Sagawa Y, Kotorii N, Kotorii T, Y Hashizume Y, Ogi K, Hiejima H, Kamei Y, Hida A, Miyamoto M, Ikegami A, Wada Y, Imai M, Fujimura Y, Tamura Y, Omata N, Kondo H, Moriya S, Furuya H, Kato M, Kojima H, Kashiwase K, Saji H, Khor S-S, Yamasaki M, Hirataka A, Ishigooka J, Wada Y, Chiba S, Yamada N, Okawa M, Kuroda K, Kume K, Hirata K, Uchimura N, Shimizu T, Inoue Y, Honda Y, Mishima K, Honda M, Tokunaga K. Human Genome Variation 2: 15031, (2015)
  • A polymorphism in CCR1/CCR3 is associated with narcolepsy. Toyoda H, Miyagawa T, Koike A, Kanbayashi T, Imanishi A, Sagawa Y, Kotorii N, Kotorii T, Hashizume Y, Ogi K, Hiejima H, Kamei Y, Hida A, Miyamoto M, Imai M, Fujimura Y, Tamura Y, Ikegami A, Wada Y, Moriya S, Furuya H, Takeuchi M, Kirino Y, Meguro A, Remmers EF, Kawamura Y, Otowa T, Miyashita A, Kashiwase K, Khor SS, Yamasaki M, Kuwano R, Sasaki T, Ishigooka J, Kuroda K, Kume K, Chiba S, Yamada N, Okawa M, Hirata K, Mizuki N, Uchimura N, Shimizu T, Inoue Y, Honda Y, Mishima K, Honda M, Tokunaga K. Brain Behav Immun 49: 148–155, (2015)
  • Immune-related pathways including HLA-DRB1∗13:02 are associated with panic disorder. Shimada-Sugimoto M, Otowa T, Miyagawa T, Khor SS, Kashiwase K, Sugaya N, Kawamura Y, Umekage T, Kojima H, Saji H, Miyashita A, Kuwano R, Kaiya H, Kasai K, Tanii H, Tokunaga K, Sasaki T. Brain, Behavior, and Immunity, 46:96–103, (2015)
  • New susceptibility variants to narcolepsy identified in HLA class II region. Miyagawa T, Toyoda H, Hirataka A, Kanbayashi T, Imanishi A, Sagawa Y, Kotorii N, Kotorii T, Hashizume Y, Ogi K, Hiejima H, Kamei Y, Hida A, Miyamoto M, Imai M, Fujimura Y, Tamura Y, Ikegami A, Wada Y, Moriya S, Furuya H, Kato M, Omata N, Kojima H, Kashiwase K, Saji H, Khor SS, Yamasaki M, Wada Y, Ishigooka J, Kuroda K, Kume K, Chiba S, Yamada N, Okawa M, Hirata K, Uchimura N, Shimizu T, Inoue Y, Honda Y, Mishima K, Honda M, and Tokunaga K. Human Molecular Genetics, 24(3):891-8., (2015)
  • Genome-wide analysis of CNV (copy number variation) and their associations with narcolepsy in a Japanese population. Yamasaki M, Miyagawa T, Toyoda H, Khor SS, Koike A, Nitta A, Akiyama K, Sasaki T, Honda M, and Tokunaga K. Journal of Human Genetics, in press, (2014)
  • Genome-wide association study of HLA-DQB1*06:02 negative essential hypersomnia. Khor SS, Miyagawa T, Toyoda H, Yamasaki M, Kawamura Y, Tanii H, Okazaki Y, Sasaki T, Lin L, Faraco J, Rico T, Honda Y, Honda M, Mignot E, Tokunaga K. PeerJ, 1:e66, (2013)
  • Effects of oral L-carnitine administration in narcolepsy patients: a randomized, double-blind, cross-over and placebo-controlled trial. Miyagawa T, Kawamura H, Obuchi M, Ikesaki A, Ozaki A, Tokunaga K, Inoue Y, Honda M. PLoS One, 8(1):e53707, (2013)
  • Common variants in P2RY11 are associated with narcolepsy. Kornum BR, Kawashima M, Faraco J, Lin L, Rico TJ, Hesselson S, Axtell RC, Kuipers H, Weiner K, Hamacher A, Kassack MU, Han F, Knudsen S, Li J, Dong X, Winkelmann J, Plazzi G, Nevsimalova S, Hong SC, Honda Y, Honda M, Högl B, Ton TG, Montplaisir J, Bourgin P, Kemlink D, Huang YS, Warby S, Einen M, Eshragh JL, Miyagawa T, Desautels A, Ruppert E, Hesla PE, Poli F, Pizza F, Frauscher B, Jeong JH, Lee SP, Strohl KP, Longstreth WT Jr, Kvale M, Dobrovolna M, Ohayon MM, Nepom GT, Wichmann HE, Rouleau GA, Gieger C, Levinson DF, Gejman PV, Meitinger T, Peppard P, Young T, Jennum P, Steinman L, Tokunaga K, Kwok PY, Risch N, Hallmayer J, Mignot E. Nature Genetics, 43(1):66-71, (2011)
  • Abnormally low serum acylcarnitine levels in narcolepsy patients. Miyagawa T, Miyadera H, Tanaka S, Kawashima M, Shimada M, Honda Y, Tokunaga K, Honda M. Sleep, 34(3):349-353, (2011)
  • Polymorphism located in TCRA locus confers susceptibility to essential hypersomnia with HLA-DRB1*1501-DQB1*0602 haplotype. Miyagawa T, Honda M, Kawashima M, Shimada M, Tanaka S, Honda Y, Tokunaga K. Journal of Human Genetics, 55(1):63-65, (2010)
  • An approach based on a genome-wide association study reveals candidate loci for narcolepsy. Shimada M, Miyagawa T, Kawashima M, Tanaka S, Honda Y, Honda M, Tokunaga K. Human Genetics, 128(4):433-441, (2010)
  • Anti-Tribbles homolog 2 autoantibodies in Japanese patients with narcolepsy. Toyoda H, Tanaka S, Miyagawa T, Honda Y, Tokunaga K, Honda M. Sleep, 33(7):875-878, (2010)
  • Narcolepsy is strongly associated with the T-cell receptor alpha locus. Hallmayer J, Faraco J, Lin L, Hesselson S, Winkelmann J, Kawashima M, Mayer G, Plazzi G, Nevsimalova S, Bourgin P, Hong SS, Honda Y, Honda M, Högl B, Longstreth WT Jr, Montplaisir J, Kemlink D, Einen M, Chen J, Musone SL, Akana M, Miyagawa T, Duan J, Desautels A, Erhardt C, Hesla PE, Poli F, Frauscher B, Jeong JH, Lee SP, Ton TG, Kvale M, Kolesar L, Dobrovolná M, Nepom GT, Salomon D, Wichmann HE, Rouleau GA, Gieger C, Levinson DF, Gejman PV, Meitinger T, Young T, Peppard P, Tokunaga K, Kwok PY, Risch N, Mignot E. Nature Genetics, 41(6):708-711, (2009)
  • Polymorphism located between CPT1B and CHKB, and HLA-DRB1*1501-DQB1*0602 haplotype confer susceptibility to CNS hypersomnias (essential hypersomnia). Miyagawa T, Honda M, Kawashima M, Shimada M, Tanaka S, Honda Y, Tokunaga K. PLoS ONE, 4(4):e5394, (2009)
  • Variant between CPT1B and CHKB associated with susceptibility to narcolepsy. Miyagawa T, Kawashima M, Nishida N, Ohashi J, Kimura R, Fujimoto A, Shimada M, Morishita S, Shigeta T, Lin L, Hong SC, Faraco J, Shin YK, Jeong JH, Okazaki Y, Tsuji S, Honda M, Honda Y, Mignot E, Tokunaga K. Nature Genetics, 40(11):1324-1328, (2008)
  • Appropriate data cleaning methods for genome-wide association study. Miyagawa T, Nishida N, Ohashi J, Kimura R, Fujimoto A, Kawashima M, Koike A, Sasaki T, Tanii H, Otowa T, Momose Y, Nakahara Y, Gotoh J, Okazaki Y, Tsuji S, Tokunaga K. Journal of Human Genetics, 53(10):886-893, (2008)
  • Genomewide association analysis of human narcolepsy and a new resistance gene. Kawashima M, Tamiya G, Oka A, Hohjoh H, Juji T, Ebisawa T, Honda Y, Inoko H, Tokunaga K. American Journal of Human Genetics, 79(2):252-263, (2006)
  • Genome wide association study of narcolepsy: initial screening on chromosome 6. Kawashima M, Ikuta T, Tamiya G, Hohjoh H, Honda Y, Juji T, Tokunaga K, Inoko H. In: Dupont J, Hansen JA (eds) HLA 2004: immunobiology of the human MHC. Proceedings of the 13th International Histocompatibility Workshop and Conference. IHWG Press, Seattle, (2004)
  • Association studies of the tumor necrosis factor-alpha (TNFA) and its receptor 1 (TNFR1) and 2 (TNFR2) genes with human narcolepsy. Kawashima, M, Hohjoh, H, Terada, N, Komata, T, Honda Y, Tokunaga, K. Korean Journal of Genetics, 23(4):365-370, (2001)
  • Case-control study with narcoleptic patients and healthy controls who, like the patients, possess both HLA-DRB1*1501 and -DQB1*0602. Hohjoh H, Terada N, Nakayama T, Kawashima M, Miyagawa T, Honda Y, Tokunaga K. Tissue Antigens, 57(3):230-235, (2001)
  • Haplotype analyses with the human leucocyte antigen and tumour necrosis factor-alpha genes in narcolepsy families. Hohjoh H, Terada N, Miki T, Honda Y, Tokunaga K. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 55(1):37-39, (2001)
  • Negative association of the HLA-DRB1*1502-DQB1*0601 haplotype with human narcolepsy. Hohjoh H, Terada N, Honda Y, Juji T, Tokunaga K. Immunogenetics, 52(3-4):299-301, (2001)
  • Significant association of the tumor necrosis factor receptor 2 (TNFR2) gene with human narcolepsy. Hohjoh H, Terada N, Kawashima M, Honda Y, Tokunaga K. Tissue Antigens, 56(5):446-448, (2000)
  • Identification of a telomeric boundary of the HLA region with potential for predisposition to human narcolepsy. Miyagawa T, Hohjoh H, Honda Y, Juji T, Tokunaga K. Immunogenetics, 52(1-2):12-18, (2000)
  • Significant association of a single nucleotide polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) gene promoter with human narcolepsy. Hohjoh H, Nakayama T, Ohashi J, Miyagawa T, Tanaka H, Akaza T, Honda Y, Juji T, Tokunaga K. Tissue Antigens, 54(2):138-145, (1999)

研究内容・設備

1.疾患関連研究
(Genetics and complex human diseases)

2.ヒトゲノムDNA解析システム
(Human Genome DNA analysis system)

3.データベース・解析ツール
(Database and analysis tool)

4.日本人健常者の全ゲノム多型・配列解析データの提供方針
(Data sharing policy of whole-genome polymorphism/sequence data of Japanese healthy individuals)